Choroby genetyczne: przyczyny, przykłady, klasyfikacja. Mechanizm występowania chorób genowych

Choroby genetyczne (zdjęcia niektórych z nich zostaną pokazane w dalszej części artykułu) stanowią szczególną grupę patologii charakteryzujących się różnymi objawami klinicznymi. Podstawą ich stowarzyszenia jest ocena etiologiczna i, odpowiednio, prawa dotyczące ich przemiany w populacjach iw rodzinach. Następnie przyjrzymy się bliżej, czym są choroby genetyczne i chromosomalne.

Informacje ogólne

Ponieważ mutacje poszczególnych genów są czynnikiem etiologicznym w rozwoju chorób, wzorce ich dziedziczenia odpowiadają Mendeleyowskim zasadom podziału u potomstwa. "Zachowanie" niektórych mutacji czasami nie jest zgodne z zasadami Mendeleeva-Morgana. Może to być spowodowane czynnikami fenotypowymi (np. Sterylnością, śmiertelnością). Rozważ dalsze mechanizmy występowania chorób genowych.

Mutacja

Zgodnie z licznymi badaniami genomu ludzi w ogóle i chorób dziedzicznych, naukowcy mówią o różnorodności zmian. Opisano wiele typów mutacji powodujących patologię. Należą do nich w szczególności nonsens, missense, wzrost liczby powtórzeń trinucleotide, naruszenia splicingu, delecje i tak dalej. Wszystkie te mutacje mogą działać jako przyczyny chorób genowych. Ta sama patologia jest często spowodowana różnymi typami mutacji. Wskazują na to niektóre przykłady chorób genowych. Tak więc, w przypadku mukowiscydozy opisano około 200 mutacji, które go prowokują. W sumie około tysiąca. W przypadku fenyloketonurii ujawniono ponad trzydzieści mutacji.

Zasady Mendelejewa

Choroby monogenowe przekazywane są kolejnym pokoleniom zgodnie z szeregiem przepisów. Biorąc pod uwagę to, dla nich możliwe jest określenie jednego z trzech istniejących typów pojawienia się patologii. Choroby monogeniczne stanowią najszerszą grupę. Rodzaj patologii przejściowych może być autosomalny dominujący, autosomalny recesywny i związany z płcią. Stwierdzono również, że mutacje w różnych częściach genu wywołują różne choroby. Tak więc występuje rodzinna choroba Hirschsprunga, dwie postacie gruczolakowatości wieloguzkowej, rodzinna rakastka tarczycy. Wszystkie te przykłady chorób ludzkich genów są związane z mutacją onkologiczną w różnych miejscach.

Synteza białek

Jego regulacja odbywa się na kilku poziomach. Jest to w szczególności translacyjne, transkrypcyjne i pretranskrypcyjne. Mutacje, które wywołują choroby genów ludzkich, mogą wpływać na zarodkowe, transportowe i strukturalne białka, a także na enzymy. Prawdopodobnie na wszystkich poziomach, które są spowodowane pewnymi reakcjami enzymatycznymi, istnieje ryzyko wad wrodzonych.

Jeżeli weźmiemy pod uwagę, że dana osoba ma około 30-40 tysięcy genów, z których każdy jest zdolny do mutowania, kontrolowania syntezy białek, a alternatywne splicing jest typowy dla wielu z nich, wówczas można wywnioskować, że musi istnieć co najmniej kilka chorób. W rzeczywistości, dla ponad połowy elementów, zmiany w strukturze pierwotnej powodują śmierć komórki. Z tego powodu mutacje nie mogą przekształcić się w choroby genetyczne. Takie białka zapewniają podstawowe funkcje komórkowe, zachowując w ten sposób stabilność organizacji gatunkowej.

Formy rozwoju patologii

Według statystyk, dzisiaj, ludzkie choroby genetyczne występują w dużych ilościach. Jest ich kilka tysięcy. Ta ilość odpowiada fenotypowemu (klinicznemu) punktowi widzenia. W sensie genetycznym są znacznie więcej. Biorąc pod uwagę patologię jako cechy życiowe organizmu, mówimy o pełnych formach. Są one spowodowane mutacjami gamet - zmiany w komórkach zarodkowych mogą być nowe lub przeniesione z poprzednich generacji. W tych przypadkach stwierdza się obecność patologicznych genów we wszystkich komórkach ciała.

Niemniej teoretycznie można sobie wyobrazić rozwój mozaikowych kształtów. Ich wygląd jest podobny do patologii chromosomalnych. Wszelkie mutacje mogą wystąpić we wczesnych etapach kruszenia zygot w jednej z komórek. W takim przypadku choroba stanie się mozaiką. W przypadku niektórych komórek pacjent będzie miał normalny allel aktywny, a dla innych patologiczny lub zmutowany. Jeśli zmiana jest dominująca, przejawi się w niektórych komórkach i prawdopodobnie spowoduje mniej poważną chorobę genów. W typie recesywnym manifestacja będzie obserwowana tylko w zygocie. Należy również powiedzieć, że możliwość dwóch recesywnych zmian w jednym locus z chromosomów homologicznych na jeden komórki somatyczne bardzo mały.

Klasyfikacja chorób genowych

To, podobnie jak inne grupy patologii, jest bardzo wieloskładnikowe i warunkowe. Jako podstawę separacji można zastosować patogenetyczną, kliniczną lub genetyczną zasadę. W ich zastosowaniu brane są pod uwagę różne czynniki, które umożliwiają dystrybucję patologii w grupy. To z kolei przyczynia się do określenia rodzaju pomocy w każdym przypadku.

Zasada genetyczna

Zgodnie z nim patologie są podzielone na kilka grup. Każdy ma swój własny rodzaj dziedziczenia. W ten sposób izolowane są autosomalne recesywne, autosomalne dominujące, sprzężone z X, recesywne i dominujące, połączone z Y i mitochondrialne. Genetyczne choroby dziedziczne jednego rodzaju lub innego sugerują odpowiednie środki terapeutyczne.

Ocena kliniczna

Zgodnie z tą cechą choroby genów dzieli się zgodnie z narządem lub układem najbardziej zaangażowanym w proces patologiczny. Dlatego przydzielaj choroby nerwowe, nerwowo-mięśniowe, sercowo-naczyniowe. Istnieją choroby genetyczne oka, układ hormonalny, układ mięśniowo-szkieletowy, narządy dróg moczowo-płciowych i przewodu żołądkowo-jelitowego. Istnieją również patologie natury umysłowej i skórnej, zmiany w płucach.

Dla szeregu grup patologicznych ustalono nawet specjalne terminy: oftalmiczny, neuro-, dermatogenetyczny i inne. Zasada kliniczna jest bardzo warunkowa. Liczba patologii u niektórych pacjentów jest wyraźniejsza w jednym systemie, w drugim - w drugim. W tym przypadku można przytoczyć następujące przykłady chorób ludzkich genów: mukowiscydoza dotyka głównie płuc lub przewodu pokarmowego, nerwiakowłókniakowatość pierwszego typu manifestuje się albo nowotworami w pniach mózgu nerwów, albo zmianami skórnymi (neurofibromami, plamami pigmentu).

Trzeci rodzaj separacji patologii

W oparciu o patogenetyczną zasadę choroby dzieli się na trzy grupy. Patologie są dystrybuowane zgodnie z tym, co manifestuje się w głównym linku. Choroby genetyczne metabolizm wrodzone wady rozwojowe Istnieją również połączone stany patologiczne. Pierwsza grupa z kolei obejmuje kilka kategorii. Wyróżniają więc choroby metabolizmu aminokwasów, węglowodanów, lipidów, witamin i innych.

Wzorce ogólne

Aby rozpocząć patogenezę każdej choroby genowej i jej kluczowy punkt charakteryzuje się pierwotnym efektem zmutowanego allelu. Pod tym względem główne ogniwa mogą być reprezentowane w określony sposób: zmutowany allel jest głównym patologicznym produktem (ilościowo lub jakościowo) - łańcuch dalszych reakcji biochemicznych - komórki - narządy i układy - organizm.

Taki wzorzec jest uważany za główny i wspólny dla wszystkich chorób genetycznych. Mutacje mogą wywoływać patologię za pomocą różnych dźwigni. Dotyczą one zatem przetwarzania potranslacyjnego, tworzenia się przedziałów komórkowych, funkcji związków białkowych i interakcji produktów pierwotnych. Patogeneza na poziomie molekularnym nie jest obecnie dobrze poznana. Badacze muszą jeszcze prześledzić skutki mutacji. Konieczna będzie ocena wpływu zmian od poziomu molekularnego do kliniki i fizyki patologii.

Funkcje białka

Aktywność większości genów determinowana jest trójwymiarową strukturą związków białkowych. Wiele mutacji zlokalizowanych jest w regionach niekodujących. Jednak większość opisanych zmian wpływa na funkcję i strukturę białek. W tym przypadku mówimy o patologiach związanych z wysoką penetracją i jednym genem. Duże delecje, inwersje lub insercje w regionach kodujących prawie nieuchronnie powodują dysfunkcje białka. Wrodzone patologie są spowodowane mutacjami, które nie prowadzą do śmierci przed osiągnięciem wieku rozrodczego heterozygotycznego nosiciela.

Obraz kliniczny

Wśród cech należy zwrócić uwagę na różnorodność przejawów patologii, różny wiek początków ich rozwoju, przewlekły przebieg, postęp. Jednym z głównych czynników wpływających na niepełnosprawność od wczesnego dzieciństwa i zmniejszonej oczekiwanej długości życia jest nasilenie objawów. Obraz kliniczny każdej choroby genowej jest zróżnicowany. Jak pokazują obserwacje, proces patologiczny dotyka nie jednego narządu lub układu, ale kilka elementów ciała na bardzo wczesnych etapach formowania. Dotyczy to w szczególności chorób, które przejawiają się w naruszeniu przebiegu rozwoju zarodkowego (wady wrodzone), dziedzicznych zaburzeń metabolicznych i stanów połączonego typu. Biologiczną podstawą różnorodności przejawów jest kontrola nad pierwotnymi mechanizmami procesów.

Funkcje lokalizacji

W przypadku wielu chorób udział wielu tkanek i narządów w patologicznym procesie wynika z faktu, że lokalizacja pierwotnego defektu występuje w strukturach międzykomórkowych i komórkowych. Tak więc, przy porażce tkanki łącznej, synteza białek zostaje zakłócona w jednej lub drugiej strukturze. Podobne włókna są obecne we wszystkich narządach. Pod tym względem różnorodność objawów klinicznych jest konsekwencją zaburzeń w tkance łącznej. W tle zespół marfana patologiczny proces rozciąga się na układy mięśniowe i szkieletowe, oczne, sercowo-naczyniowe, nerwowe. Obejmuje także płuca i skórę. W zespole Ehlersa-Dunlo patologiczny proces dotyczy stawów, skóry, oczu, naczyń krwionośnych, serca, zębów, mózgu, klatki piersiowej.

Nieznane czynniki

Istnieją patologie charakteryzujące się niezwykle szerokimi objawami klinicznymi i niezrozumiałymi mechanizmami. W szczególności mówimy o neurofibromatozie pierwszego rodzaju. Choroba ta przejawia się zmianami kostnymi, nerwami włóknistymi, nerwami splotowymi, podskórnymi i skórnymi, plamami pigmentowymi, procesem nowotworowym w mózgu i pniami nerwowymi, upośledzeniem zdolności uczenia się. Eksperci nie wykluczają, że w tym i innych przypadkach może zajść plejotropia pierwotna - wielość efektów działania genu w różnych narządach.

Różny wiek pojawiania się patologii

Warto zauważyć, że na ogół w przypadku chorób genowych czas wystąpienia choroby jest prawie nieograniczony. Patologie mogą pojawić się we wczesnych stadiach rozwoju zarodkowego i na starość. Jedna czwarta wszystkich chorób powstaje w okresie prenatalnym i jest wrodzona. W ciągu pierwszych trzech lat życia ujawnia się około połowa patologii. Wraz z tymi, które pojawiły się podczas rozwoju embrionalnego, stanowią około 70%. Pod koniec okresu dojrzewania, według statystyk, stanowi około 99%.

W wielu chorobach genetycznych wiek, w którym występuje problem, jest zmienny. Tak więc Chorea Huntington może zacząć się rozwijać w każdym wieku. Na przykład opisano przypadki pojawienia się choroby w wieku sześciu lat i sześćdziesiątki. Średnia wynosi trzydzieści osiem lat.

Autosomalna choroba dominująca - dystrofia miotoniczna - może występować w macicy, w okresie dojrzewania lub w starszym wieku. Lekka forma z późnym początkiem jest również prawdopodobna. W schorzeniach recesywnych wiek występowania patologii jest inny. Tak więc mukowiscydoza może pojawić się w macicy, w dzieciństwie lub po trzech do siedmiu lat.

Powód różny wiek pojawienia się patologii

Powodem mogą być indywidualne cechy genomu pacjenta. Rozwój choroby często zmienia się z powodu interakcji różnych elementów. W szczególności, inne geny mogą wpływać na efekt zmutowany. Wszelkie kombinacje przyczyniają się do wcześniejszego pojawienia się manifestacji, inne spowalniają jej początek.

Warunki środowiskowe są również ważne w tej kwestii, szczególnie podczas rozwoju wewnątrzmacicznego. Podstawa biologiczna w ogólności polega na wyraźnych czasowych wzorcach regulacji ekspresji genów o charakterze ontogenetycznym. Aktywność każdego elementu zaczyna się i kończy w określonym czasie i w określonych komórkach. Ta zasada dotyczy również zmutowanego genu. Podczas prowadzenia badań biologii molekularnej staje się możliwe określenie podstawowego obrazu klinicznego szeregu patologicznych form we wczesnym wieku. Na przykład okazało się, że czas pojawienia się pląsawicy Huntingtona może być spowodowany wpływem odpowiedniego genu ojcowskiego. Czas rozwoju dystrofii miotonicznej jest często związany z liczbą powtórzeń trinukliotidny, które określa się w mejozie u kobiet.

Postęp i przedłużone nawracające

Na tle wielu chorób genowych nasilenie i objawy kliniczne nasilają się w trakcie powstawania procesu patologicznego. Tak więc pojawienie się neurofibromatozy pierwszego typu wiąże się z pojawieniem się nieszkodliwych plam pigmentowych (kawy i kremowych), piegów w strefie pachwinowej lub pachowej. Z czasem zaczynają się pojawiać zmiany kostne, nowotwory, pojedyncze neurofibromy. Na tle fenyloketonurii rozwija się hipomelanoza włosów i skóry, jak również upośledzenie umysłowe. W przypadku hemofilii w miarę upływu czasu dochodzi do nasilenia zaburzeń krzepnięcia krwi.

Przewlekły lub długotrwały przebieg jest charakterystyczny dla wielu patologii genów. W szczególności można zauważyć takie, jak degeneracja hepatolenticular, mukowiscydoza i inne.

Przykłady te wskazują, że przedłużony przebieg i postęp manifestacji są charakterystyczne dla patologii z różnymi rodzajami dziedziczenia. Podstawową biologiczną podstawą tej cechy jest ciągłość struktury patologicznej (lub brak jej produktu). Do tego czynnika dołączają procesy typu wtórnego. Obejmują one w szczególności rozrost, procesy metaboliczne, dystrofię, stany zapalne i inne. Wzmacniają zaniedbany pierwotny proces patologiczny.

Oczywiście progresja nie jest charakterystyczna dla wszystkich chorób genetycznych. Wraz z rozwojem szeregu stanów patologicznych po osiągnięciu określonego wieku, powstaje ostateczny fenotyp. Dotyczy to na przykład takich chorób, jak achondroplazja. Jego pełne ukształtowanie odnotowuje się w miarę wzrostu kości proporcjonalnie do wieku. W tej patologii upośledzona jest chondrogeneza. Rozwój choroby w jakiś sposób programuje się bez postępu.

Podsumowując

Należy zauważyć, że większość chorób genowych jest bardzo trudna. Często procesy patologiczne prowadzą do niepełnosprawności we wczesnym wieku. W tym samym czasie, długość życia pacjentów jest znacznie zmniejszona. Nasilenie przebiegu we wszystkich przypadkach jest ściśle związane z wrodzonym charakterem procesu patologicznego. Wiele ciężkich postaci rozwija się u dorosłych. Należą do nich, na przykład, dystrofia miotoniczna, degeneracja hepatolentyczna, pląsawica Huntingtona, kardiomiopatia pierwotnej natury.